Genética molecular da dislexia do desenvolvimento

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No curso de extensão sobre “Dislexia do desenvolvimento: dos modelos neurocognitivos à clínica” que ocorrerá na FAFICH, entre os dias 15 e 18 de dezembro, das 14 às 19 horas, vou discutir os progressos que houve na identificação das bases genético-moleculares da dislexia do desenvolvimento.

Uma das linhas de frente na pesquisa sobre as bases biológicas da dislexia do desenvolvimento é a pesquisa genético-molecular. Os resultados já estão começando a aparecer. A pesquisa sobre dislexia está indo além da abordagem genética quantitativa tradicional e começando a compreender como as variações genéticas em interação com a experiência regulam os mecanismos cerebrais subjacentes à aprendizagem da leitura.

A abordagem genética quantitativa à dislexia fez várias descobertas importantes:

a) A variância populacional na aprendizagem e desempenho em leitura apresenta uma alta herdabilidade, podendo variar de 40% a 70%, conforme os estudos;

b) As influências ambientais também são importantes, podendo ser divididas em influências ambientais compartilhadas (que tornam os irmãos semelhantes entre si, tais como nível sócio-econômico, valores educacionais e hábitos de leitura na família) e experiências ambientais não-compartilhadas, as quais tornam os irmãos dissimilares entre si e podem ser exemplificadas pela influência de colegas e professores diferentes;

c) Existe continuidade etiológica entre o desempenho normal e anormal em leitura. A etiologia da dislexia é multifatorial, representando o extremo esquerdo da  curva normal de distribuição das habilidades de leitura na população;

d) As influências genéticas sobre a leitura e dislexia são tanto específicas quanto genéricas. Existem influências genéticas específicas sobre a leitura, mas grande parte da variância genética da leitura é compartilhada com outras características psicológicas, tais como inteligência, habilidades matemáticas, temperamento e motivação etc.;

e) Ao contrário do que acontece com a inteligência e a personalidade, características para as quais o ambiente compartilhado contribui muito pouco, essa forma de influência ambiental é importante para a aprendizagem da leitura. Isso significa que os hábitos de leitura na família desempenham um papel importante na aquisição do letramento;

f) A influência relativa da herdabilidade e do ambiente varia conforme a composição sócio-demográfica da amostra. Em amostras mais homogêneas do ponto de vista sócio-econômico, aumenta a fracção de variância explicada pela herdabilidade. A importância da herdabilidade diminui o quanto mais heterogênea for a amostra estudada do ponto de vista sócio-econômico. Isso significa que a falta de oportunidade educacional adequada desempenha um papel importante no mau desempenho e dificuldades com a aprendizagem da leitura;

g) As características genéticas individuais interagem de formas complexas com as  influências ambientes. Existem correlações genético-ambientais passivas, através das quais características como o nível sócio-econômico são transmitidas dos pais para os filhos. As correlações genético-ambientais reflexas dependem do modo como o indivíduo é tratado pelo ambiente, dependendo das suas características singulares. Finalmente, as correlações genético-ambientais ativas refletem o modo como os selecionam e constroem o ambiente em que vivem, submetendo-se preferencialmente a determinados tipos de influência.

A genética quantitativa tem, entretanto, várias limitações. Trata-se de modelos matemáticos que se aplicam à variância populacional. A genética quantitativa consegue particionar a variância populacional em compartimentos atribuídos à herdabilidade e ambiente compartilhado e não-compartilhado. Mas não trabalha com genes específicos, e sim com pools de genes que constituem entidades abstratas, de natureza estatística.

A genética molecular permite identificar a influência de genes concretos sobre o desenvolvimento de alguma característica psicológica, bem como os mecanismos cerebrais pelos quais tais genes exercem suas influências. Algumas décadas de pesquisa sobre a genética molecular da dislexia ainda não foram suficientes para deslindar de forma cabal os mecanismos envolvidos. Mas os progressos estão sendo tão grandes que é difícil acompanhá-los. Uma coisa já está clara. Os mecanismos envolvidos são complexos, refletindo a heterogeneidade do fenótipo.

Alguns resultados já foram alcançados. Diversos genes foram identificados e replicados, os quais se associam ao desempenho e dificuldades de leitura, tais como ROBO1 (cromossoma 3), DCDC2 e KIAA0319 (cromossoma 6),  DYX1C1 (cromossoma 15) etc. Esses genes se expressam em várias regiões do cérebro implicadas e não diretamente implicadas na aprendizagem da leitura, regulando importantes mecanismos do desenvolvimento embrionário cerebral. Um mecanismo compartilhado por diversos desses genes é a regulação da migração neuronal e do estabelecimento do padrão de organização laminar e conectividade sináptica no córtex cerebral.

A figura mostra resultados apresentados por Paracchini e cols. (2007), ilustrando o efeito de knock-outs embrionários desses genes em roedores. É possível observar que os três genes silenciados resultam em perturbações graves da migração neuronal. Esses resultados confirmam a importância das ectopias neuronais e displasias corticais observadas por Albert Galaburda no cérebro de disléxicos desde a década de 1970.

As células que constituem o córtex cerebral se originam em um plexo germinativo periventricular. Durante o desenvolvimento embrionário, esses neurônios se enroscam em células gliais radiais e migram para o córtex cerebral. Chegando no córtex, os neurônios se organizam em padrões consistentes de laminação e conectividade (organização citoarquitetônica). O processo de migração neuronal e organização citoarquitetônica cortical é regulado de forma epigenética. Ou seja, através de influências ambientais sobre as regiões promotoras de genes que variam sua expressão conforme o tipo de sinal que recebem.

Em exames post-mortem, Galaburda observou que alguns indivíduos com dislexia apresentavam alterações da migração neuronal e organização citoarquitetônica (diplasias corticais) em várias regiões, mas principalmente nas áreas perisilvianas do hemisfério esquerdo relacionadas com o processamento da linguagem. Estudos contemporâneos com neuroimagem estrutural estão mostrando que a variabilidade anatômica nessas áreas se associa com o desempenho em leitura e com polimorfismos nos genes implicados. Isso corre tanto em indivíduos normais quanto disléxicos.

A partir desses resultados está emergindo uma teoria sobre a fisiopatologia da dislexia. Segundo a hipótese da reciclagem neuronal, a leitura é uma invenção cultural relativamente recente e sua aprendizagem depende do estabelecimento de novas conexões entre áreas evoluídas para o processamento de objetos visuais complexos e áreas evoluídas para o processamento da estrutura sonora e significado das palavras.

O estabelecimento dessas conexões é regulado por mecanismos genéticos sensíveis a influências ambientais, os quais exibem variabilidade interindividual. Alterações mais graves nos genes implicados no desenvolvimento do córtex cerebral podem causar malformações tais como lissencefalia, polimicrogiria, deficiência intelectual e epilepsia. Variações alélicas mais frequentes e menos deletérias podem se expressar como dislexia e outras dificuldades de aprendizagem através de perturbações dos mecanismos de regulação gênica da conectividade córtico-cortical subjacente à aprendizagem escolar.

Essas variações genéticas mais sutis somente passaram a ter um significado adaptativo a partir do momento em que o letramento se tornou uma demanda universal para o funcionamento social em culturas tecnológicas. A hipótese apresentada é de que variações genéticas nos mecanismos que regulam o estabelecimento de conexões córtico-corticais em áreas relevantes para a aprendizagem da leitura podem ser responsáveis pela dislexia e outros transtornos de aprendizagem escolar, tais como a discalculia do desenvolvimento.

A reconfiguração da conectividade sináptica córtico-cortical subjacente a diversas formas de aquisição de habilidades depende de processos neuroquímicos de formação e dissolução de sinapses denominados potenciação de longo prazo (LTP) e depressão de longo prazo (LTD). Através dos mecanismos de LTP e LTD os padrões de conectividade sináptica córtico-cortical são modificados em função da experiência. Neurons that fire together, wire together. Ou seja, neurônios que tendem a descarregar sincronicamente em resposta a demandas internas ou ambientais, passam a constituir uma unidade funcional, através do reforçamento da sua conectividade sináptica. Por outro lado, neurônios que não descarregam de forma sincrônica tendem a dissociar seus padrões de atividade.

O mecanismo de LTP depende da ativação de um tipo especial de receptor de glutamato, o receptor NMDA, o qual é imprescindível para a potenciação de longo prazo. Uma das subunidades do receptor NMDA é regulado por um gene denominado GRIN2B (cromossoma 12), o qual também foi implicado na dislexia. Diversos pesquisadores observaram que polimorfismos no GRIN2B se associam com dislexia e que, provavelmente, essa associação é mediada por déficits na consciência fonêmica, memória de trabalho fonológica e aprendizagem de um modo mais geral.

É possível então vislumbrar um cenário hipotético, de acordo com o qual a aprendizagem da leitura depende da eliciação de potenciação de longo prazo a partir da experiência repetida de pareamento entre determinados estímulos visuais, a forma ortográfica das palavras, e determinadas configurações fonológicas responsáveis pela pronúncia das palavras correspondentes. A indução de LTP através do pareamento sistemático entre representações grafêmicas e fonêmicas poderia servir de gatilho para ativar os mecanismos de expressão gênica responsáveis pelo estabelecimento das conexões necessárias à automatização do processo de leitura de palavras.

A análise realizada sugere, portanto, que o desempenho em leitura representa o desfecho de um processo epigenético complexo, a partir da interação de influências ambientais e genéticas. As influências ambientais são ilustradas pela qualidade do ensino, método de alfabetização e aspectos motivacionais e valorativos. Os níveis de influências genéticas potenciais são também diversos, podendo implicar mecanismos responsáveis pelo estabelecimento de novos padrões de conectividade sináptica.

Vitor Geraldi Haase
Professor Titular
Departamento de Psicologia
FAFICH – UFMG

Referência:

Paracchini, S., Scerri, T., & Monaco, A. P. (2097). The genetic lexicon of dyslexia. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 8, 57-79.

Leituras recomendadas:

Asbury, K., & Plomin, R. (2014) G is for genes. The impact of genetics on education and achievement. Chichester: Wiley.

(Livro maravilhoso que explora as consequências pedagógicas da genética. Desmistifica tabus e mostra como a genética do comportamento não é incompatível com uma agenda esquerdista. O profissional ou pesquisador pode escolher a ideologia política que melhor lhes aprouver. Só não pode ignorar os conhecimentos da genética a partir de preconceitos insustentáveis porque eles têm implicações práticas brutais. Parafraseando o eminente sociobiólogo americano Richard Alexander: O determínio genético-evolutivo é maior para os ignorantes da sua existência. O livro custa R$ 100,00 na versão Kindle na amazon.com.br).

Plomin, R., DeFries, J. C., McClearn, G. E., & McGuffin, P. (2011). Genética do comportamento (5ª. ed.). Porto Alegre: ARTMED.

(Manual clássico de genética do comportamento. Só cobre a genética quantitativa. Mas é extremamente didático e discute de forma compreensível questões bem complexas).